Duret Laurent -UMR CNRS 5558 Laboratoire de Biométrie et Biologie Évolutive

Laurent Duret

Directeur de recherche - CNRS

courriel :

tél : +33 (0)4 72 44 62 97

UMR CNRS 5558 - LBBE
"Biométrie et Biologie Évolutive"
UCB Lyon 1  - Bât. Grégor Mendel
43 bd du 11 novembre 1918
69622 VILLEURBANNE cedex

Equipe Bioinformatique, Phylogénie et Génomique Evolutive

Bâtiment : Mendel 2ème étage Bureau : 218

Research

+Thématique générale : Génomique Evolutive et Bioinformatique

Organisation, Fonctionnement et Evolution des Génomes : Mais où est donc passée la sélection naturelle ?

Les premières formes de la vie consistaient probablement en des molécules d’ARN capables de s’autorépliquer. Au cours de l’évolution, les systèmes vivants se sont grandement complexifiés, mais la fonction principale du génome est restée la même : contenir les informations nécessaires à sa propre perpétuation. Cette fonction essentielle est une des forces qui gouvernent l’évolution du génome, mais ce n’est pas l’unique. Comme le prédit le modèle neutraliste de Kimura, les mutations peuvent s’accumuler dans les génomes tant qu’elles ne sont pas trop nuisibles à son fonctionnement. Le génome est donc le produit de ces deux forces évolutives : certaines caractéristiques que nous observons aujourd’hui reflètent des contraintes structurales ou fonctionnelles qui opèrent actuellement ou qui ont opéré dans le passé ; d’autres reflètent des évènements évolutifs qui n’ont pas donné prise à la sélection naturelle.

Aujourd’hui, les séquences de nombreux génomes sont désormais connues. Pourtant nous sommes encore loin d’avoir décrypté l’information contenue dans ces séquences. De nombreuses caractéristiques de nos génomes restent incomprises. Pourquoi le génome des mammifères est-il constitué à 98% de séquences non-codantes ? Est-ce que l’ordre des gènes le long des chromosomes influe sur leur expression ? Pourquoi la densité en gène varie-t-elle le long du génome ? Comment identifier les éléments fonctionnels (gènes, régions régulatrcies) dispersés au milieu des ces régions non-codantes ? Toute la difficulté est d’arriver à distinguer dans les génomes les caractéristiques qui sont fonctionnellement importantes, de celles qui résultent de processus évolutifs neutres. Par conséquent, pour comprendre l’information génétique contenue dans les génomes, il est nécessaire d’étudier comment ces séquences évoluent.

Le modèle neutraliste fournit une hypothèse de travail extrêmement utile : si l’évolution d’un caractère ne se conforme pas au modèle neutraliste, alors c’est que cette évolution est sujette à des contraintes sélectives. Ainsi, pour identifier les caractéristiques du génome qui sont importantes pour son fonctionnement, il faut rechercher les caractères dont le mode d’évolution dévie du modèle neutraliste : c’est là le principe même de l’analyse comparative de génomes, qui est au cœur de toute mon activité de recherche.

+Travaux en cours -Travaux en cours

Mes travaux actuels se focalisent sur 5 axes :

1- Impact de la recombinaison et de la conversion génique biaisée (CGB) sur l’évolution des génomes. En particulier j’étudie le rôle de la CGB dans l’évolution des isochores dans les génomes de vertébrés.

2- Evolution des séquences et des patrons de méthylation dans les régions non-codantes dans les génomes de primates. Ces travaux reposent sur l’analyse des patrons de substitution et de polymorphisme chez les primates dont le génome a été entièrement séquencé (homme, chimpanzé, macaque).

3- Impact des duplication globales de génomes sur l’évolution du répertoire de gènes et l’émergence de nouvelles fonctions. Ces travaux reposent sur l’analyse du génome de la paramécie (Paramecium tetraurelia).

4- Evolution du locus d’inactivation du chromosome X des mammifères.

5- Bioinformatique : développement de bases de données pour la génomique comparative. Bases de données de familles de gènes homologues (HOVERGEN, HOGENOM, HOMOLENS). Base de données de génomes complets alignés (Genomicro).

+Résumé des travaux de recherche -Résumé des travaux de recherche

Principaux axes de recherche depuis 1992

Pour une sélection d’articles (et de PDF) représentatifs de mes travaux, suivez ce lien.

Lors de ma thèse, j’ai utilisé l’approche comparative à grande échelle pour analyser les régions non-codantes des gènes de vertébrés. J’ai ainsi démontré que ces séquences contiennent de nombreux éléments régulateurs extrêmement conservés au cours de l’évolution .

Je me suis ensuite intéressé aux contraintes fonctionnelles liées à l’expression des gènes. J’ai montré que chez de nombreux métazoaires, l’usage des codons synonymes et l’abondance des ARNt sont co-adaptés pour optimiser la traduction des gènes fortement exprimés. J’ai également montré que la variabilité des vitesses d’évolution des gènes est principalement liée à leur patron d’expression.

J’ai également contribué à la compréhension de l’origine de gènes nouveaux. Ainsi nous avons démontré que le rétrovirus endogène HERVW-E1 a été domestiqué au cours de l’évolution des primates et est désormais impliqué dans la placentation. Nous avons également démontré que le gène non-codant Xist, qui joue un rôle clé dans l’inactivation du chromosome X, dérive d’un gène protéique pseudogénisé. Ces deux exemples illustrent comment des séquences parasites de nos génomes (pseudogènes, éléments transposables) peuvent totalement changer de fonction et ainsi participer au bricolage évolutif conduisant à la formation de nouveaux gènes. Mais la plupart des gènes nouveaux sont en fait le résultat de processus de duplication. En particulier, il a récemment été découvert que les évènements de duplication globale du génome (DGG), bien que rares, se sont produits de manière récurrente au cours de l’évolution des eucaryotes. J’ai notamment participé à l’analyse du génome de la paramécie dans lequel nous avons retrouvé les traces des trois DGG successives. La paramécie offre une opportunité unique pour comprendre les conséquences de ces événements évolutifs majeurs, car les duplications de son génome sont suffisamment récentes pour pouvoir étudier dans le détail le devenir des gènes après une DGG. Nous avons ainsi pu pour la première fois analyser à grande échelle la contribution des DGG à l’évolution de nouvelles fonctions et à l’émergence de nouvelles espèces.

Pour pouvoir identifier les caractéristiques fonctionnelles du génome, il est nécessaire de bien comprendre les différentes forces qui gouvernent l’évolution des génomes. Jusqu’à présent, les chercheurs considéraient uniquement deux processus : la mutation et la sélection. Mes travaux, menés en collaboration avec Nicolas Galtier (CNRS, Montpellier), ont permis de montrer qu’une troisième force avait un impact majeur sur l’évolution des génomes : la conversion génique biaisée (BGC). Ce processus est lié à la recombinaison et tend à favoriser la fixation des allèles G ou C par rapport à A ou T. Nous avons ainsi démontré que le BGC est à l’origine des paysages génomiques très particuliers observés chez les vertébrés (les isochores). Il est essentiel de prendre en compte ce processus de BGC car par de nombreux aspects, il peut être confondu avec la sélection naturelle. Ainsi nous avons montré que diverses caractéristiques génomiques, qui étaient interprétées comme reflétant des contraintes fonctionnelles, sont en fait le simple fruit de ce processus non-adaptatif.

Enfin, l’ensemble de mon travail repose sur l’analyse comparative et statistique de données génomiques. Ainsi j’ai été amené à développer des outils bioinformatiques (logiciels, bases de données) pour la génomique comparative. Ces outils sont mis à disposition de la communauté via le Pôle Bioinformatique Lyonnais (http://pbil.univ-lyon1.fr/).